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【专家论坛】高龄女性不孕症患者助孕策略

时间:2019-07-10 09:34来源:未知 作者:admin 点击:
【专家论坛】高龄女性不孕症患者 助孕 策略 随着现代社会的发展,越来越多的女性会受到学业、事业及国家计划生育政策的影响错过最佳生育年龄而成为高龄不孕症患者,这些患者最
【专家论坛】高龄女性不孕症患者助孕策略
随着现代社会的发展,越来越多的女性会受到学业、事业及国家计划生育政策的影响错过最佳生育年龄而成为高龄不孕症患者,这些患者最终往往不得不寻求辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的帮助。由于女性35岁以后各器官机能呈下滑趋势,妊娠并发症增多,妊娠后胎儿畸形发生率也明显增加。2017年2月中国医师协会生殖医学委员会《高龄女性不孕诊治指南》推荐意见提出将≥35岁定为女性生殖高龄的分界线。但是35岁后女性卵巢卵子储备仍处于较高水平,一直到38岁左右出现一个明显的下降,所以在辅助生殖学领域,也有研究者将≥38岁或40岁的女性不孕症患者称为高龄不孕症患者,具体的高龄不孕女性的年龄界定仍有待商榷。
【专家论坛】高龄女性不孕症患者助孕策略
高龄女性的助孕不但存在诸多的社会、伦理问题,同时也给ART带来巨大的挑战。女性年龄是影响生育力与妊娠结局的独立因素,同时女性年龄也是独立于其它因素之外的主要影响ART成功率的关键因素。据2015年美国ART成功率报告显示,年龄<35岁的女性行ART平均每周期活产率是33.1%,35~37岁活产率降至26.1%,38~40岁活产率为16.9%,41~42岁活产率为8.3%,43~44岁活产率为3.2%,而年龄>44岁活产率仅为0.8%。本中心对于2007—2016年采取全部胚胎冷冻策略进行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)治疗的20 687个周期数据统计显示类似结果,在31岁以下单个周期获得活胎分娩的比例可高达63.81%,而40岁以上的患者降为4.71%。而接受捐卵进行ART助孕所得到的活产率并不受到接受捐卵女性的年龄的影响,活产率从30岁到48岁都维持在50%左右。提示年龄相关的活产率的下降主要源自于卵巢的衰老。如何提高高龄不孕症患者的成功率,使得这些患者能够尽早怀孕是ART领域一直在探讨的问题。

由于年龄>35岁的妇女可预计的生育能力下降、流产率增高及妊娠并发症增加,根据现有的循证医学证据,我国2017年发表的《高龄女性不孕诊治指南》推荐:①对年龄>35岁且连续6个月或更短时间尝试妊娠失败者进行积极评估与治疗;②年龄>40岁的患者,应立即进行积极评估和治疗。助孕方式的选择推荐年龄>40岁的患者直接进行IVF-ET治疗,而不选择宫腔内人工授精(intrauterine insemination,IUI)。然而目前国际上对于女方输卵管通畅、男方精液也正常的高龄女性不孕症患者的助孕时机、助孕方式的选择等问题仍然存在争议,并缺乏客观的大规模临床循证医学证据。本文仅就高龄女性的下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary,HPO)轴的改变特点及目前可用的控制性促排卵方案进行简单的探讨。

1 高龄女性的生理改变特点

1.1 高龄女性卵巢储备功能的改变与卵巢反应性评估
人类女性的卵子数量在孕20周时达到高峰,有600万~700万颗卵子在卵巢皮质内停在第一次减数分裂前期,卵子数量在出生时,降至100万~200万,青春期时,卵巢内有30万~ 40万颗卵子,然而到了绝经期,卵巢内只有大约1000颗卵子。通过现代立体测量技术,美国的Hanse教授等证实了女性卵子的储备数量随着年龄增加不断的减少,并没有双相改变的可能,并且储备数量在38岁左右出现一个明显的下降。

高龄女性助孕不但面临着卵子数量的减少,卵子的质量也明显下降。早在20世纪30年代,人们就观察到母亲的怀孕年龄与染色体三体婴儿发生风险紧密相关。ART研究数据显示随着女性年龄的增加,卵子非整倍体的比例也明显增加。在35岁以下的女性卵子的非整倍体比例大约为10%,然而40岁、43岁、45岁的妇女卵子的非整倍体的比例约为30%、40%、接近100%。但在自然情况下女性卵子的异常率是否也是如此,以及这种情况是否与控制性促排卵有关仍存在争议。但从女性年龄与流产率的关系来看,20~24岁女性流产率大概为8.9%,而>45岁的女性流产率可高达74.7%;胚胎染色体异常比率在30岁为2.6%,而35岁、40岁、45岁女性胚胎染色体异常比率分别为5.6%、15.8%及53.7%。由此可见女性年龄增加与卵子质量下降密切相关。

随着年龄的增加卵巢也在衰老,卵子在数量及质量上都在下降。卵巢的衰老表现为促排卵时卵巢低反应(poor ovarian response,POR),年龄、窦卵泡数、血清抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平及卵巢低反应史都是反映卵巢反应性的主要标记。POR的定义标准目前文献报道并不统一,近来欧洲人类生殖与胚胎协会制定的Bologna Criteria定义被广泛接受并被应用,Bologna定义标准为满足以下至少2个条件即可诊断为POR:①年龄≥40岁;②之前有卵巢低反应史(传统的控制性促排卵少于3个卵子);③异常的卵巢储备监测(基础窦卵泡数<5~7个或血清AMH水平<0.5~1.0 ng/mL)。目前,窦卵泡数和AMH水平被认为是较为准确预测卵巢反应性的指标,但因为是否成功妊娠还受到女性年龄的影响很大,所以AMH和基础窦卵泡数不管是单独还是联合应用都不能对成功妊娠做完全准确的预测。

1.2 高龄女性的神经内分泌变化特征
随着年龄的增长,除了卵巢的卵泡数量减少及质量下降是女性生育能力下降的直接原因,女性的下丘脑与垂体功能下降与女性生育功能减退也密切相关。

研究显示,正常月经周期的中年大鼠雌激素诱发的黄体生成素(lutenizing hormone,LH)特异性降低,深入研究数据显示促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)脉冲产生频率在年龄大的大鼠中下降明显,提示这种LH峰下降的原因可能是下丘脑GnRH释放频率的改变所造成的。女性神经生殖内分泌的研究结果与对大鼠的研究数据非常的相似,绝经前的女性(在LH升高之前),LH的水平是下降的。Tanaka等的研究表明50~55岁的女性雌激素仅能诱发很小的LH峰,提示雌激素诱发的正反馈机制受损。Cano和Tarin研究结果显示虽然雌激素和孕激素在年轻女性和绝经后女性均能诱发LH峰,但年轻女性LH升高的比例明显更高。而利用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)诱发LH峰的试验证明高龄女性在接受GnRH-a刺激后诱发的LH峰更低。这些研究提示随着年龄的增加,不但卵巢功能下降,构成HPO轴的垂体及下丘脑的反应性也明显下降。除了LH峰升高比例的改变,研究还显示在无GnRH-a降调节或GnRH拮抗剂治疗的卵巢储备下降的高龄女性更容易出现早发LH峰。不同于LH随年龄增加呈现先降低后升高的改变,FSH水平随着年龄的增加而升高。FSH的升高可能与抑制素(inhibin)水平的下降密切相关。

2 高龄女性
控制性促排卵方案的选择

2.1 高龄女性促排卵特点
正常女性月经周期中,LH峰出现后32~36 h卵巢主导卵泡发生排卵。正常LH峰出现是卵细胞成熟、正常排卵发生及黄体功能产生的前提和关键。在IVF超促排卵过程中,由于雌激素的升高会诱发LH峰提早出现,造成卵泡提前排卵、过早黄素化及使卵细胞质量受损,难以获得具有发育潜力的卵细胞和胚胎,导致促排卵周期取消,给患者经济及精神上造成巨大损失。因此,对LH峰和提早排卵的控制是超促排卵技术中重要核心问题。高龄女性由于卵巢储备功能下降,下丘脑、垂体功能的改变易出现卵巢低反应、早发LH峰隐匿不易控制等情况,小卵泡提早排卵的比例增加。高龄女性的卵巢储备个体差异较大,根据患者的自身卵巢储备特征及内分泌特征寻找合适的促排卵方案是提高高龄患者ART成功率的关键。目前常用的促排卵方案有GnRH-a垂体降调节方案和拮抗剂方案,但这些方案对于高龄女性的治疗仍存在很大的不足。近年来随着人们对于生殖内分泌研究的了解,微刺激、黄体期促排卵、高孕激素下促排卵(progestin-primed ovarian stimulation,PPOS)方案的出现为高龄女性的助孕治疗提供了更多的选择与帮助。

2.2 垂体降调节方案
20世纪80年代中期诞生的GnRH-a降调节技术至今仍被广泛应用于试管婴儿促排卵。通过注射GnRH受体激动剂,使垂体的GnRH受体脱敏,阻断雌激素诱导的LH峰,从而抑制提早排卵,这种方法称为"垂体降调节方案"。GnRH-a垂体降调节方案根据GnRH-a应用的剂量及时间可分为GnRH-a长方案、GnRH-a短方案、GnRH-a超长方案等。GnRH-a长方案为在黄体中期起每日给予GnRH-a抑制内源性促性腺激素(Gn)的分泌,一直到hCG注射日当天结束。GnRH-a短方案是在控制性促排卵开始每日给予低剂量的GnRH-a,微弱点火(flare-up)效应增加内源的FSH利于卵泡的发育,增加卵巢的反应性。GnRH-a超长方案主要是自月经第2~4日注射长效GnRH-a,4周后注射第2次全量或半量的长效GnRH-a,再经过2~3周后根据FSH、LH和雌二醇水平、卵泡直径及数量应用Gn启动促排卵。从目前的研究来看POR的患者应用GnRH-a长方案、超长方案需要更长的刺激时间及更多的Gn刺激。最新的Cochrane回顾分析总结显示传统的GnRH-a长方案比拮抗剂方案获得的卵子数量更少。因为GnRH-a对于垂体的深度抑制,导致Gn用量增加、用药时间长,卵巢反应性下降,周期取消率增加,所以对于高龄女性患者、尤其合并有POR的患者使用GnRH-a降调节长方案、超长方案应当慎重。

2.3 GnRH拮抗剂方案
GnRH拮抗剂通过在卵泡发育中、晚期拮抗垂体GnRH受体阻断内源性LH和FSH分泌,抑制LH峰出现。GnRH拮抗剂方案的出现一定程度弥补了GnRH-a降调节方案不足,使得在卵泡发育早期内源性的FSH维持在一定的水平。GnRH拮抗剂方案有2种加用GnRH拮抗剂的给药时机:①固定给药方案,在使用Gn卵巢刺激第6~8日加用拮抗剂至板机日;②灵活给药方案,即根据卵泡的大小数目和LH水平加用拮抗剂,一般当主导卵泡直径达14 mm或者LH≥10 IU/L时加用。这两种加药方案各有利弊,而哪种方式能得到更好的妊娠结局仍存在争议。GnRH拮抗剂方案可以减少外源性FSH的应用,同时可以通过调整添加外源性FSH的时间及量来选择是否给予微刺激。高龄女性在自然周期有卵泡早募集、小卵泡排卵、易出现早发LH峰等内分泌特点。GnRH拮抗剂方案对于推迟高龄女性的LH效果比年轻女性差,容易出现LH峰,提早排卵。而早用拮抗剂并加大拮抗剂的剂量又会导致垂体过度抑制、LH过低导致卵泡发育迟缓等弊端。所以拮抗剂方案应用于高龄不孕症患者仍有用药复杂、对于用药起始时间及剂量不易把控、容易出现LH峰提早排卵等缺陷。

2.4 微刺激方案
微刺激方案是以限制获得的卵子少于8个进行IVF为目的,利用低剂量的外源Gn配合GnRH拮抗剂或口服药物(抗雌激素药物或芳香化酶抑制剂)对于卵巢进行刺激促排卵的方法。与取卵超过18个卵子的超刺激周期相比,微刺激诱导的卵巢中等程度的反应周期能提高妊娠率。为什么更少的卵子反而可能获得更高的周期妊娠可能呢?研究认为可能是由于在自然周期或微刺激周期,最健康的卵子被刺激发育,而过度的卵巢刺激可能会改变卵泡的代谢。有研究显示自然周期发育的卵泡的AMH、LH、睾酮和雌激素的水平比刺激周期的卵泡高,提示刺激周期中卵泡的代谢发生了改变。Revelli等进行的一项纳入695例卵巢低储备患者临床随机对照试验显示,与GnRH-a长方案相比,虽然微刺激方案取消周期率更高,获得卵子及可用胚胎更少,但是两组患者种植率、临床妊娠率却相近,同时微刺激方案的刺激时间更短,Gn的用药量也更少。微刺激周期不加用拮抗剂易发生早发的LH峰而导致周期取消的比例较高。为了避免早发LH峰的发生,可利用非激素类抗炎药吲哚美辛限制排卵前的卵泡排卵炎症机制抑制早发排卵的发生。在卵泡期持续性应用克罗米芬直到扳机可以有效地抑制LH峰的出现,从而抑制早发排卵。然而,即使是在应用吲哚美辛和持续性的克罗米芬的作用下,高龄尤其是POR患者使用微刺激方案时的早发LH峰及提早排卵所导致的周期取消率明显升高。

2.5 黄体期促排卵方案
早在上世纪70年代,Dierschke等使用完整恒河猴进行动物实验,显示孕激素可以阻止雌激素诱发的LH峰:在黄体期,外源性注射雌激素,LH水平仍处于较低水平,如果去除黄体,雌激素处理后显示可以诱导出LH峰,由此推断孕激素抑制了LH峰的出现。黄体期升高的孕酮水平可降低下丘脑GnRH分泌的频率,孕激素撤退则提高了GnRH脉冲的频率,LH的分泌与GnRH脉冲同步,黄体期LH表现为低频率、高振幅的特征,说明孕激素有可能作用于下丘脑抑制LH峰的出现。本中心于2009年曾对1例40岁的原发不育妇女在使用来曲唑及尿促性腺激素(human menopausal gonadotropin,hMG)促排卵的过程中自发进入黄体期,在黄体期继续促排卵,获得了4个成熟卵子,形成2个优质胚胎,移植后分娩双胎,随访3年生长发育状态良好。黄体期超促排卵时间较长(16~20 d),卵巢反应性较低,而在黄体期超促排卵过程中联合使用来曲唑或克罗米芬,超促排卵的时间明显缩短,卵巢反应性显著提高。2012年匡延平等就进行了一项队列临床研究显示,在242名<38岁的输卵管性因素、男性因素的不育妇女黄体早期开始应用来曲唑及hMG,平均获得成熟卵子13.1枚,形成优质胚胎4.8枚,冷冻胚胎移植后妊娠率57.26%(71/124),着床率42.5%(100/235),流产率5.64%(4/71),提示黄体期超促排卵获得的卵子和胚胎有很好的发育潜能。黄体期超促排卵最显著的特点,是黄体期超促排卵过程中没有自发性LH峰发生,扳机日LH很低(平均1.92 IU/L),至今为止无一例出现自发性LH峰。黄体期超促排卵与常规方案最大的区别,是在高孕酮状态下进行超促排卵。对于黄体期促排卵方案出生婴儿随访显示,婴儿出生缺陷的比例同GnRH-a短方案促排卵IVF治疗相比差异并无统计学意义,提示黄体期促排卵对于子代是安全的。黄体期能安全有效地促排卵使得在单个月经周期可实现卵泡期和黄体期2次促排卵,为高龄获卵困难的患者提供了宝贵机会,国际命名为"上海方案"。

2.6 PPOS促排卵方案
在黄体期促排卵的基础上,进一步的临床研究证明,在卵泡期促排卵的同时添加孕激素,能有效抑制LH峰出现,控制提早排卵,是超促排卵过程中控制LH峰的稳定安全的新手段。匡延平教授等于2013年提出了PPOS促排卵方案,其主要核心理论为在天然或外源性孕激素持续作用的背景下进行超促排卵,外源性Gn可克服孕酮对卵泡生长发育的抑制作用,启动多卵泡的生长发育,而保留孕激素对HPO轴一定程度的抑制作用,可以阻止正反馈发生,达到促进多卵泡发育但抑制早发LH峰的效果。不管在黄体期进行促排卵还是卵泡早期持续添加孕酮,均可观察到超促排卵过程中LH持续性降低,自发LH峰发生率低于1%,是控制提早排卵的稳定安全的新手段。这一促排卵方案也在国际上得到认可,2017年法国Nathalie Massin教授发表综述称PPOS方案可以有效抑制自发LH峰的发生并使得促排卵更为灵活。PPOS与GnRH-a通过拮抗垂体GnRH受体功能不同的是,孕激素抑制LH峰的作用位点在下丘脑PR,并不阻断垂体GnRH受体功能,可以应用GnRH-a扳机促进卵泡成熟以减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生。与GnRH-a降调节方案相比,PPOS对于HPO轴呈现中等强度的抑制,因此,对于卵巢储备低下、高龄患者治疗的卵巢反应性及胚胎质量优于传统将调节方案。尤其对于卵巢储备功能极其低下的患者,降低过高的FSH之后,应用小剂量孕酮控制早发LH峰的同时,给予低剂量hMG促进单个卵泡发育成熟,明显改善了卵巢储备低下患者的临床结局。此外,与拮抗剂相比PPOS方案还具有价格低廉、应用简单、能有效地延迟高龄女性LH峰出现避免高龄女性小卵泡提早排卵等多个优点,不足之处是PPOS方案不能应用新鲜胚胎移植。前期的临床随访提示PPOS方案促排卵IVF治疗出生的婴儿出生缺陷的比例同GnRH-a短方案促排卵IVF治疗相比差异并无统计学意义,提示PPOS方案是一个安全有效的促排卵方案。

以上各种促排卵方案,可根据患者的具体年龄、卵巢储备功能进行选择并灵活应用。其中GnRH拮抗剂方案、微刺激、黄体期促排卵方案、PPOS方案由于垂体没有受到深度的抑制,扳机时是可以选择应用GnRH-a诱发LH峰进行扳机的,应用GnRH-a进行扳机时应当注意高龄女性垂体功能下降,可能会出现垂体低反应,导致LH水平较低,从而导致取卵率下降。所以对于高龄女性患者可以加用小剂量的hCG(1000 IU)进行扳机以提高取卵率。

总而言之,高龄女性卵巢储备下降并且个体差异大,尤其40岁以上女性,卵巢储备下降尤为明显。而目前针对于高龄不孕症患者助孕策略的选择尚缺乏大规模的循证医学的证明,高龄女性的卵子和胚胎质量下降难以逆转,年龄因素导致的卵巢功能低下并非目前的医疗手段能够解决,女性应该尽量避免高龄生育。而针对高龄女性不孕症患者的辅助生殖治疗也应根据患者的具体情况进行个体化的治疗。 (责任编辑:admin)
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